Yapeyú -en guaraní, "el tiempo que ha llegado a la madurez"- formaba parte del sistema de las misiones guaraníticas organizadas por los integrantes de la Compañía de Jesús y estaba situado en la provincia de Misiones, integrante por entonces, del Virreinato del Perú.

El poblado fue fundado a orillas del río Uruguay el 4 de febrero de 1627, con la finalidad de evangelizar a los guaraníes, charrúas y yaros.

La excelente ubicación del pueblo posibilitó un vertiginoso crecimiento económico y demográfico. Los jesuitas respetaron los ciclos de la naturaleza. De esta manera, la producción prosperó y pudieron generar un activo comercio de trueque entre los pueblos que componían el sistema de las misiones.

A los pueblos más meridionales de la cuenca del río Uruguay solían faltarle algodón, azúcar y yerba mate; mientras que a los ubicados en la actual provincia de Misiones le sobraban esos productos, pero carecían de carne. La carne era provista a partir de las estancias jesuíticas que alcanzaron a tener cerca de 80.000 cabezas de ganado.

Esos fluidos intercambios fueron posibles gracias a un importante sistema de caminos, poblados, estancias y puestos, de los que ha dejado noticia el padre jesuita José Cardiel. Las postas y poblados estaban dispuestos a distancias posibles de recorrer en una jornada y como en la zona había que cruzar ríos o riachos, se contaban con canoas y canoeros que transportaban a los viajeros y también, a los productos a comerciar. El puerto de mayor importancia de la zona estaba en Yapeyú y permitió la conexión con Buenos Aires y con los pueblos de La Cruz, San Borja, Santo Tomé, entre otros.

La población de Yapeyú se dedicó principalmente a la explotación ganadera, a partir del ganado cimarrón que era capturado entre los ríos Uruguay y Paraná y también como consecuencia de la compra de reses a los correntinos. Además, cultivaban hierbas aromáticas y medicinales y árboles frutales de origen europeo e indígena.

En Yapeyú, se instalaron talleres de instrumentos musicales en los que se fabricaban órganos, clavicordios, guitarras y violines. El padre jesuita Antonio Sepp -reconocido músico de academias de Europa- creó la primera escuela de música donde estudiaban niños guaraníes. Asimismo, se desarrolló una escuela de coreografía y de representaciones teatrales.

Al comienzo, los edificios jesuíticos se construían con madera, paja y adobe; pasando luego a la utilización de la teja, la piedra y el ladrillo. El hallazgo de cal posibilitó -pocos años antes de la expulsión- la construcción de grandes templos, con viviendas de piedra y ladrillos.

Los territorios de las misiones siempre estuvieron asediados por los terratenientes de la colonia portuguesa del Brasil, que buscaban mano de obra indígena para sus plantaciones. Pero las Leyes de Indias, establecían que los indios de las misiones no podían ser esclavizados, es decir, que estaban a resguardo.

En el siglo XVIII, los Borbones impulsaron reformas tendientes a centralizar la administración colonial y a organizar ya no una economía de extracción de metales preciosos sino, de aprovechamiento de riquezas naturales, sobre todo las agrícola-ganaderas. En tal sentido, los jesuitas se convirtieron en sus principales competidores debido al gran desarrollo de sus cultivos y ganados y por contar con la mano de obra indígena.

Estos son algunos de los motivos por los cuales se decidió la expulsión de los jesuitas de América en 1767 y comenzó la decadencia de las poblaciones. Los jesuitas iniciaron el abandono de sus aldeas aunque algunos se rehusaron a hacerlo. Las misiones quedaron expuestas al pillaje; los oficios, las bibliotecas e iglesias fueron abandonados; los edificios, destruidos; el ganado, disperso y las actividades comerciales disminuyeron. Los indígenas huyeron de los blancos –españoles y portugueses-, quienes trataban de esclavizarlos, y buscaron seguridad adentrándose en la selva.

Expulsados los jesuitas, sobrevinieron reclamos de los portugueses sobre la propiedad de esos territorios. Las autoridades españolas no contaban con las fuerzas suficientes para defender los intereses de la corona y desalentar esas pretensiones. Para frenar la situación y hasta que llegaran refuerzos, el Virrey Vértiz designó a  Juan de San Martín y Gómez como gobernador intendente.

En 1774, San Martín se instaló en Yapeyú, capital de las misiones del Alto Uruguay. Se le había encomendado preservar los bienes de la corona y concluir la expulsión de los jesuitas.

Hacia esa época el pueblo contaba con treinta y nueve manzanas edificadas, un colegio con treinta y cinco cuartos para residencias, almacén, botica, escuela de primeras letras, escultura, pintura y música. También había oficinas y talleres de carpintería, tornería, herrería, panadería, zapatería, tejeduría y un molino.